Mit defekten Antiviren gegen Grippe-Pandemien

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts in Magdeburg ebnen den Weg zu neuen antiviralen Medikamenten

Eine neue Art von antiviralen Medikamenten könnte die Prävention und Behandlung von Virusinfektionen wie der Grippe ergänzen: sogenannte defekte interferierende Partikel (DIP). Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts Magdeburg haben eine neue, besonders wirksame Klasse dieser DIP entdeckt und mit ersten Schritten hin zu einem industriellen Produktionsverfahren eine gute Ausgangslage für die Entwicklung entsprechender Medikamente gelegt. Ein Beitrag im Jahrbuch 2025/2026 der Max-Planck-Gesellschaft.

Infektionen mit Influenza-A-Viren (IAV) stellen weltweit eine erhebliche medizinische Belastung dar. Jährliche Epidemien verursachen hohe Krankheits- und Todesraten und neu auftretende Stämme haben das Potenzial, schwere Pandemien auszulösen. Zwar ist die Impfung nach wie vor die wirksamste Präventionsmaßnahme, allerdings sind die Anpassung von Impfstoffen an die saisonalen Stämme sowie deren Produktion sehr zeitaufwändig. Zudem benötigt auch die adaptive Immunantwort des Menschen mehrere Wochen, um einen belastbaren Schutz aufzubauen. In dieser Phase können antivirale Medikamente (Virostatika) eine wichtige Lücke schließen. Klassische Virostatika wie Oseltamivir oder Zanamivir sind zwar schnell wirkende, klinisch eingesetzte, niedermolekulare Wirkstoffe. Da Influenzaviren bei ihrer Vermehrung häufig mutieren, entwickeln sie leicht Resistenzen gegen Virostatika. Dies schränkt ihre Wirksamkeit ein und macht neue antivirale Wirkstoffe erforderlich, die nicht zur Resistenzbildung führen, breit wirken und schnell einsetzbar sind.

Defekt-interferierende Partikel als potentiell universelles Virostatikum

Ein neuer und vielversprechender Ansatz ist die Verwendung von defekt-interferierenden Partikeln („defective interfering particles“, DIPs). Solche fehlerhaften Viren entstehen natürlicherweise durch Fehler während der Vermehrung. Aufgrund ihres teilweise gelöschten Erbguts sind DIPs nicht in der Lage, sich selbstständig zu vermehren und damit Krankheiten zu verursachen. Sie können aber die Replikation infektiöser Wildtypviren stören, wenn sie einen Menschen gleichzeitig mit dem Krankheitserreger infizieren. Denn obwohl sie nicht vermehrungsfähig sind, beanspruchen sie doch zelluläre und virale Ressourcen: Die Zellen erzeugen auch nach den fehlerhaften Bauplänen der DIPs Proteine. Aus den defekten beziehungsweise unvollständigen Virusbausteinen entstehen dann aber keine neuen Viren. So unterdrücken oder behindern sie die Bildung infektiöser Viruspartikel. Zusätzlich stimulieren sie das Interferon-System - ein zelluläres Alarmsystem, das die Virusvermehrung hemmt und antivirale Gene aktiviert. Dadurch erzeugen sie in infizierten Zellen einen breit wirksamen antiviralen Zustand.

DIPs des Influenz-A-Virus wirken dabei nicht nur gegen epidemische und pandemische IAV, sondern auch gegen andere respiratorische Viren, darunter das Influenza B Virus, SARS-CoV-2 und das respiratorische Synzytialvirus (RS-Virus). Gerade in Situationen, in denen Impfstoffe oder andere antivirale Arzneimittel noch nicht verfügbar sind, könnten DIPs so eine wertvolle Ergänzung der Pandemievorsorge darstellen. Dabei wird die Entwicklung von Resistenzen als sehr unwahrscheinlich erachtet. Bis heute wurde kein IAV-Stamm beschrieben, der eine Resistenz gegenüber DIP-vermittelter Hemmung entwickelt hat. Optimalerweise würden sie als Nasenspray präventiv eingesetzt, sie wirken bei einer beginnenden Infektion aber auch therapeutisch und verhindern eine schwere Erkrankung. Die Verabreichung über ein Nasenspray hat den Vorteil, dass diese dem natürlichen Infektionsgeschehen entspricht und diese Applikationsform bereits für menschliche Impfstoffe etabliert ist. Damit wäre eine direkte Behandlung des primären Infektionsortes möglich.

Aufgrund des Defekts in der Virusreplikation gilt die Verabreichung von DIPs als sehr sicher und gut verträglich. Tierexperimente mit DIPs verschiedener Virusarten zeigten keine toxischen Effekte wie Entzündungen, pathologische Veränderungen im Lungengewebe oder klinische Krankheitssymptome.

OP7 – ein neuartiges, besonders wirksames DIP

In unserer Grundlagenforschung haben wir mit OP7 ein neuartiges DIP entdeckt. Es ist das erste bekannte DIP, dessen Defekt in Punktmutationen, also dem Austausch einzelner Buchstaben des genetischen Bauplans, statt komplett gelöschter Gene besteht. Auf solche Punktmutationen wurde bislang bei der Suche nach DIPs nicht geachtet. OP7 zeigte dabei in präklinischen Untersuchungen eine stärkere antivirale Wirkung als konventionelle DIPs des Influenzavirus. Um OP7 als Medikament produzieren zu können, haben wir Produktionsmethoden in Bioreaktoren entwickelt, die auf der Anzucht von tierischen Zellen basieren. Aufgrund ihres Defektes in der Virusreplikation können DIPs sich nicht ohne weiteres in tierischen Zellen vermehren. Daher haben wir die tierischen Zelllinien für die Anzucht so modifiziert, dass sie die fehlenden viralen Funktionen bereitstellen. Auf diese Weise können wir OP7 vermehren, ohne dass infektiöses Material entsteht. Dies ist ein zentraler Aspekt für die Sicherheit in der klinischen Anwendung.

Die im Bioreaktor hergestellten und aufgereinigten OP7-Partikel haben wir in Zusammenarbeit mit dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig in Mäusen getestet. Dabei haben wir eine bemerkenswerte antivirale Wirkung beobachtet. Bei der intranasalen Anwendung von OP7 überleben alle Tiere eine ansonsten tödliche IAV-Infektion. Unterstützt werden diese Untersuchungen durch umfangreiche systemvirologische Studien zur Ko-Infektion von IAV und OP7 in Zellmodellen. Dank dieser mathematischen Simulationen verstehen wir nicht nur die Wirkmechanismen von OP7 besser, sondern können auch optimale Dosierungsregime vorhersagen und somit künftige klinische Studien unterstützen.

Vom Labor zum klinischen Einsatz

Um den Übergang in die klinische Prüfung vorzubereiten, haben wir zentrale Schritte zur Etablierung eines Produktionsverfahrens eingeleitet, das den Standards der guten Herstellungspraxis (Englisch: Good Manufacturing Praxis (GMP)) der pharmazeutischen Industrie entspricht. Dies umfasst die Herstellung qualifizierter Zell- und Virenbanken, die wir in Zusammenarbeit mit dem Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin in Braunschweig angelegt haben. Ziel ist es, die Grundlage für toxikologische Untersuchungen und erste klinische Studien zu schaffen. Durch unsere umfassenden Vorarbeiten zur Wirksamkeit, Toxizität und Produktion von OP7, die mit zwei Patenten abgesichert sind, haben  wir das Entwicklungsrisiko für potenzielle industrielle Partner reduziert. Insgesamt zeigen wir so einen realistischen Weg auf, für die Produktion dieser neuartigen Klasse Antiviren frühzeitig Pharmaunternehmen zu gewinnen, damit diese die weitere klinische Entwicklung übernehmen.

Beitrag mit allen Illustrationen in den Jahrbuch-Highlights der Max-Planck-Gesellschaft (PDF)
https://www.mpg.de/26813750/jahrbuch-highlights-2025.pdf