Forschungsbericht (importiert) 2006 - Max-Planck-Institut für Dynamik komplexer technischer Systeme

Kristallisation von Enantiomeren

Crystallisation of enantiomers

Autoren

Elsner, Martin P.; Lorenz, Heike; Seidel-Morgenstern, Andreas

Abteilungen

Physikalisch-Chemische Grundlagen der Prozesstechnik (Prof. Dr. Andreas Seidel-Morgenstern)
MPI Dynamik komplexer technischer Systeme, Magdeburg

Reine Enantiomere besitzen für die pharmazeutische Industrie und bei der Herstellung von Feinchemikalien eine herausragende Bedeutung. Häufig sind die zur Herstellung verwendeten chemischen Synthesen nicht selektiv und liefern racemische (50:50) Mischungen der beiden Enantiomeren, die ein nachfolgendes Trennverfahren erfordern. Zur Lösung dieser anspruchsvollen Trennaufgabe können unter Umständen enantioselektive Kristallisationsverfahren eingesetzt werden. In diesem Bericht soll die so genannte „Bevorzugte Kristallisation“ von Konglomeraten zur Racemattrennung vorgestellt werden.
Pure enantiomers are of large interest in the pharmaceutical industry and for the production of fine chemicals. Chemical synthesis is frequently not selective and provides racemic (50:50) mixtures requiring subsequently efficient separation processes. A possible method to solve this difficult separation problem is offered by enantioselective crystallization processes. In the article the application of the so-called "Preferential Crystallisation" technique for resolution of racemates is discussed.

Einleitung

Enantiomere sind zueinander spiegelbildlich aufgebaute Moleküle (optische Isomere). Aufgrund ihrer gegenläufigen Drehung von linear polarisiertem Licht wird zu ihrer Unterscheidung eine Klassifizierung in (+)- und (-)-Enantiomere vorgenommen. Eine weitere für Zucker und für Aminosäuren verwendete Klassifizierung ist das (D)-/(L)-System. 50:50-Mischungen von Enantiomeren werden als Racemate bezeichnet. Die Tatsache, dass zum Aufbau lebender Materie L-Aminosäuren als Bausteine verwendet werden, führt zu dem außerordentlichen Interesse an hochreinen Enantiomeren in der pharmazeutischen Industrie sowie in der Lebensmittel- und Agrarindustrie. Enantiomere chiraler Pharmazeutika zeigen in der Regel unterschiedliche chemische und biologische Wirksamkeit. Üblicherweise weist nur ein Enantiomer die gewünschte Eigenschaft auf, während das Gegenenantiomer entweder inaktiv ist oder sogar negative Auswirkungen haben kann. Aufgrund dieses unterschiedlichen Verhaltens besteht folglich oft nur Interesse an einem Enantiomer. Die Gewinnung eines Zielenantiomers lässt sich entweder durch eine selektive Synthese oder durch die Anwendung eines geeigneten Trennverfahrens realisieren.
In den letzten Jahren konnte ein deutlicher Fortschritt auf dem Gebiet der enantioselektiven Katalyse verzeichnet werden [1, 2]. Dennoch bilden hochselektive Reaktionen, mit denen man auf ökonomische Weise reine Enantiomere zu produzieren vermag, eher die Ausnahme. Deshalb sind möglichst breit einsetzbare und kostengünstige Trennverfahren von stetem Interesse.
Nachfolgend soll eine interessante Möglichkeit zur Enantioseparation mittels Kristallisation für den Spezialfall konglomeratbildender Stoffsysteme kurz skizziert werden.

Bevorzugte Kristallisation von Konglomeraten

Die „Preferential Crystallisation“ bzw. „Bevorzugte Kristallisation“ als spezielle Methode zur Trennung racemischer Gemische konglomeratbildender Systeme stellt eine attraktive Alternative zu den in der Regel aufwendigeren und auch kostspieligeren Methoden dar, da abgesehen von einem Lösungsmittel keine weiteren Hilfsstoffe eingesetzt werden müssen. Im Fall von chiralen Systemen sind prinzipiell zweierlei Arten von Phasendiagrammen von Interesse: die der konglomeratbildenden (Abb. 1a) und die der verbindungsbildenden Stoffsysteme (Abb. 1b).

Illustration typischer ternärer Phasendiagramme (a) konglomerat- und (b) verbindungsbildender Stoffsysteme. Bild vergrößern
Illustration typischer ternärer Phasendiagramme (a) konglomerat- und (b) verbindungsbildender Stoffsysteme.

Charakteristisch für die hier näher betrachteten konglomeratbildenden Stoffsysteme (Abb- 1a) ist, dass die Löslichkeitsisothermen im ternären Phasendiagramm bei der racemischen Zusammensetzung maximale Löslichkeiten aufweisen. Die racemische Zusammensetzung entspricht dem eutektischen Mischungsverhältnis der Enantiomere. Oberhalb der Löslichkeitsisothermen liegt im ternären Phasendiagramm eine ungesättigte Lösung vor. Das gesättigte Phasengebiet unterhalb der Löslichkeitsisotherme kann in drei Bereiche unterteilt werden: zwei Zweiphasengebiete und ein Dreiphasengebiet. Die „Bevorzugte Kristallisation“ läuft im Dreiphasengebiet ab, in dem eine gesättigte Lösung mit eutektischer Zusammensetzung mit zwei festen Phasen (Kristalle beider Enantiomere) im Gleichgewicht steht.

Der Trenneffekt bei der „Bevorzugten Kristallisation“ basiert auf der unterschiedlichen Kristallisationsgeschwindigkeit der Enantiomere in einer moderat übersättigten Lösung in Gegenwart von zuvor zugegebenen (homochiralen) Impfkristallen des als Kristallisat gewünschten Enantiomers und somit auf den unterschiedlichen anfänglich zur Verfügung stehenden Oberflächen eines jeden Enantiomers sowie den hieraus resultierenden, unterschiedlichen Triebkräften.

Prinzip der „Bevorzugten Kristallisation“ für konglomeratbildende Systeme dargestellt im ternären Phasendiagramm. Bild vergrößern
Prinzip der „Bevorzugten Kristallisation“ für konglomeratbildende Systeme dargestellt im ternären Phasendiagramm.

Das Prinzip der „Bevorzugten Kristallisation“ soll zunächst für den Fall der Batch-Kristallisation eines konglomeratbildenden Stoffsystems in einem ternären Phasendiagramm (Abb. 2) erläutert werden. Zu Beginn liegt eine klare Ausgangslösung der Zusammensetzung A vor, die entweder racemisch zusammengesetzt ist (wie in Abb. 2 dargestellt) oder einen definierten Enantiomerenüberschuss aufweist. Nach Abkühlung auf die Kristallisationstemperatur Tcryst wird die notwendige Übersättigung aufgebaut, die als treibende Kraft für die Kristallisation fungiert. Der Trennprozess muss im metastabilen Bereich stattfinden, um eine spontane, unkontrollierte Keimbildung zu vermeiden und um das Wachstum der Impfkristalle zu forcieren. Durch eine gezielte, im Vorfeld experimentell zu bestimmende moderate Unterkühlung ΔT über den Gleichgewichtszustand hinaus kann gewährleistet werden, dass das System in diesem Gebiet verharrt. Infolge der Impfkristallzugabe des Enantiomers E1 wird die Kristallisation dieses Enantiomers induziert. Während der Kristallisation von E1 verarmt die Lösung zunehmend an dieser Komponente, sodass sich die Zusammensetzung im Phasendiagramm im Idealfall auf den Punkt B' zubewegt. In der Realität verläuft der Prozess jedoch auf einer gekrümmten Trajektorie A -> B -> E, deren gewünschte Asymptote durch die Gerade AB' dargestellt ist. Wenn das Gegenenantiomer auszukristallisieren beginnt, d. h. wenn die Trajektorie von der idealen Kristallisationsrichtung A -> B' abweicht, wird der Prozess gestoppt und das Kristallisat von der Mutterlauge abgetrennt.

Eine Festlegung geeigneter Betriebsparameter für den beschriebenen Prozess ist gegenwärtig noch nicht ohne experimentelle Untersuchungen und eine begleitende mathematische Modellierung möglich. Die wesentlichste Voraussetzung für deren wirkungsvollen Einsatz ist dabei die zuverlässige experimentelle Ermittlung der Kristallisationskinetik. Zu deren Messung kann auf die in den letzten Jahren entwickelten analytischen Messmethoden, mit deren Hilfe sich der zeitliche Verlauf der Konzentrationen der beiden Enantiomere in der flüssigen Phase während des Kristallisationsprozesses verfolgen lässt, zurückgegriffen werden.

Der Prozess der „Bevorzugten Kristallisation“ wurde am Max-Planck-Institut in Magdeburg als Batch-Prozess am Beispiel des Modellstoffsystems Threonin/Wasser experimentell untersucht. Neben der Ermittlung zuverlässiger, thermodynamischer Daten ist die Kenntnis der zeitlichen Konzentrationsänderungen der Enantiomeren während des Prozesses für einen erfolgreichen Betrieb sowie für eine mathematische Beschreibung des Prozesses erforderlich. Aus diesem Grund wurden zur Prozessüberwachung sowohl die Online-Polarimetrie als auch die Online-Refraktometrie bzw. -Dichtemessung etabliert und erfolgreich eingesetzt. Die Enantiomerentrennung ist mithilfe der isothermen „Bevorzugten Kristallisation“ für das gewählte Stoffsystem als einzelner Batch-Prozess untersucht worden (Abb. 3) [3, 4].

Typische Polarimetersignale (links) und entsprechende Trajektorien (rechts) im quasi-binären Phasendiagramm für drei Batch-Versuche unter ähnlichen Be Bild vergrößern
Typische Polarimetersignale (links) und entsprechende Trajektorien (rechts) im quasi-binären Phasendiagramm für drei Batch-Versuche unter ähnlichen Bedingungen (E1 = L-Threonin, E2 = D-Threonin). [weniger]

Die Schwerpunkte lagen hierbei auf der Bestimmung wichtiger Kristallisationsparameter, auf der Optimierung des Gesamtprozesses sowie der Maßstabsvergrößerung. Des Weiteren konnte bereits die Symmetrie des Prozesses (Impfen mit dem gewünschten Enantiomer E1 bzw. mit dem Gegenenantiomer E2 zu Beginn der Kristallisation) überprüft und bestätigt werden [3]. In ersten experimentellen Untersuchungen wurden die Partikelgrößenverteilungen zu definierten Versuchszeiten mikroskopisch bestimmt. Darauf aufbauend sind erste vereinfachte Modelle (Annahmen: ideale Vermischung, globale Kinetiken, Vernachlässigung des Einflusses des Gegenenantiomers auf die Kinetik des Wachstums des gewünschten Produktes) unter Einbeziehung von eindimensionalen Populationsbilanzen entwickelt und validiert worden [4].
Aus der beschriebenen absatzweisen Kristallisation soll in künftigen Arbeiten ein zyklischer Prozess entwickelt werden (Abb. 4).

Schematische Darstellung des zyklischen Betriebs der „Bevorzugten Kristallisation“. Bild vergrößern
Schematische Darstellung des zyklischen Betriebs der „Bevorzugten Kristallisation“.

Ein vollständiger Zyklus entspricht dabei zwei absatzweise durchgeführten Kristallisationsschritten. Das Impfen im ersten Abschnitt (A -> B) erfolgt mit dem Enantiomer E1. Nach Abtrennen des erhaltenen Kristallisats E1, Feedzugabe (Racemat) und anschließendem Impfen mit dem Gegenenantiomer wird die Kristallisation des Enantiomers E2 eingeleitet (C -> D). Der Prozess wird wiederum vor der Keimbildung des Gegenenantiomers abgebrochen. Nach Abtrennung des Kristallisats E2 und wiederholter Racematzugabe wird der urprüngliche Zustand A erreicht und der Zyklus kann erneut gestartet werden. Dieser zyklische Trennprozess konnte am Max-Planck-Institut in Magdeburg in ersten Versuchen realisiert werden [4].

Eine Erweiterung des Konzeptes der „Bevorzugten Kristallisation“ (ggf. in Kopplung mit anderen Trennverfahren) auf die häufiger vorkommenden, verbindungsbildenden Stoffsysteme stellt eine bislang nicht untersuchte, technologisch interessante Alternative dar und steht im Mittelpunkt weiterer Forschungsaktivitäten. (M.P.Martin, H.Lorenz, A.Seidel-Morgenstern)

Originalveröffentlichungen

1.
Collins A., Sheldrake G., Crosby J. (Eds.)
Chirality in industry. The commercial manufacture and applications of optically active compounds
2.
Collins A., Sheldrake G., Crosby J. (Eds.)
Chirality in industry II. Developments in the manufacture and applications of optically active compounds
3.
Rodrigo Alvarez A., Lorenz H., Seidel-Morgenstern A.
Online Monitoring of Preferential Crystallization of Enantiomers
4.
Elsner M.P., Fernández Menéndez D., Alonso Muslera E., Seidel-Morgenstern A.
Experimental study and simplified mathematical description of preferential crystallization
 
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